Ngày 18 tháng 4 năm 1958, sau khi học tập đầy đủ theo Giáo luật, Phanxicô Xaviê Nguyễn Văn Sang được thụ phong Linh mục do Đại diện Tông Tòa Hà Nội Giuse Trịnh Như Khuê chủ phong tại Nhà thờ Lớn Hà Nội. Sau ngày thụ phong, tân linh mục Sang được giám mục Khuê điều về trợ giúp giáo xứ Hàm Long và làm Giáo sư Tiểu chủng viện Thánh Gioan Hà Nội.[8]

Năm 1964, linh mục Sang được bổ nhiệm giữ chức thư ký văn phòng Toà Tổng Giám mục. Ðại chủng viện Thánh Giuse Hà Nội mở khoá đầu tiên (đầu năm 1970), ông trở thành Giáo sư quan trọng của Ðại chủng viện này trong suốt khoảng thời gian từ năm 1973 đến năm 1981.[8][9]

Năm 1978, linh mục Nguyễn Văn Sang tháp tùng Giám mục Phêrô Maria Nguyễn Huy Quang, giám mục chính tòa Giáo phận Hưng Hoá đến Rôma nhằm mục đích tham gia Hội nghị Truyền giáo, do Thánh Bộ Truyền giáo Tòa Thánh tổ chức. Cũng trong dịp này, linh mục Sang cũng được tham dự 2 lễ an táng (Giáo hoàng Phaolô VI và Giáo hoàng Gioan Phaolô I) và 2 lễ đăng quang của Giáo hoàng là các giáo hoàng Gioan Phaolô I và Gioan Phaolô II.[8]

Năm 1979, ông tháp tùng Tân Tổng giám mục Hà Nội Giuse Maria Trịnh Văn Căn sang Rôma nhận mũ Hồng y. Khi trở về, linh mục Sang được hồng y Căn bổ nhiệm kiêm nhiệm nhiều chức vụ mới là linh mục Chánh xứ nhà thờ chính tòa Hà Nội và Tổng quản khu vực Hà Nội. Các chức vụ này trước đây do chính Hồng y Trịnh Văn Căn đảm nhận.[8]